Science：复旦大学郁金泰团队发现帕金森病全新治疗靶点，并利用AI找到潜在治疗药物

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种影响运动和认知功能的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（AD），影响着约 1%-2% 的 65 岁及以上老人。随着全球人口老龄化，帕金森病患病率还将大幅增加。

病理性 α-突触核蛋白（α-Syn）在不同脑区聚集介导了帕金森病的疾病进展。聚集的 α-Syn 蛋白形成纤维，以朊病毒样（Prion-like）方式发挥作用，在大脑的不同区域传播 α-Syn 病理，然而，其在神经元之间传递的分子机制，目前仍不清楚。

之前的研究显示，α-Syn 通过不同受体的内吞作用被内化，然而，其在神经元上的特异性受体仍有待完全鉴定。郁金泰团队曾于 2020 年 10 月在 Science Advances 期刊发表论文，首次发现了 FAM171A2 基因的单核苷酸多态性（rs708384）与帕金森病等神经退行性疾病的风险增加有关【1】。帕金森病患者的脑脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平增加，并且与脑内 α-Syn 高聚集的指征相关。

2025年2月20日，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队联合复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授及中国科学院上海有机化学研究所刘聪教授（博士后吴凯敏为第一作者），在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease 的研究论文【2】。

该研究首次发现了帕金森病（PD）的全新治疗靶点——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白质结构预测和虚拟筛选技术，成功找到了具有潜在治疗作用的小分子化合物。

这项研究发现的全新治疗靶点和前在治疗药物有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展，结合现有的对症治疗手段，有望实现帕金森病病因治疗与症状缓解的双重突破。

在这项最新研究中，研究团队通过对超过 100 万样本的大规模全基因组关联分析（GWAS），发现 FAM171A2 基因的 5 个突变（例如rs850738、rs708384）与帕金森病风险显著相关。帕金森病患者的脑脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平升高，且与 α-Syn 病理标志物呈负相关，提示其参与了 α-Syn 的异常聚集。

进一步实验验证显示，过表达 FAM171A2 会促进 α-Syn 纤维的被神经元内吞，加剧病理扩散（例如向黑质、纹状体的扩散）和运动功能障碍。而敲低 FAM171A2 能够减少 α-Syn 纤维的内吞，保护多巴胺能神经元，从而改善小鼠的运动表现。研究团队在小鼠神经元中特异性敲除 FAM171A2，进一步验证了神经元来源的 FAM171A2 在 α-Syn 病理传播中是必要的。

从机制上来说，FAM171A2 蛋白的胞外结构域 1 通过静电力与 α-Syn 的 C 端相互作用，且高度选择性地结合病理性 α-Syn（纤维形式），其对纤维形式 α-Syn 的选择性结合是单体形式 α-Syn 的超 1000 倍。也就是说，位于神经元上的 FAM171A2 蛋白能够高度选择性的结合病理性 α-Syn，使其通过内吞作用进入神经元内，诱导神经元内的正常的单体形式的 α-Syn 发生错误折叠，转变为病理性 α-Syn，进而诱导神经元死亡以及在神经元之间传播。

接下来，研究团队使用 AlphaFold-Multitimer 预测了 FAM171A2-α-Syn 复合物结构，并利用虚拟筛选技术，从 7173 种化合物中筛选出了一种小分子药物——Bemcentinib，其能够竞争性结合 α-Syn 的 C 端，从而阻断 FAM171A2 与 病理性 α-Syn 结合，抑制 FAM171A2 介导的神经元对病理性 α-Syn 的内吞。

总的来说，该研究首次阐明了 FAM171A2 作为病理性 α-Syn 的神经元受体，揭示了其驱动帕金森病病理传播的分子机制，并成功筛选到了潜在抑制剂，为帕金森病的精准治疗提供了新方向。未来研究可聚焦于靶向 FAM171A2 的药物开发及多维度验证其临床价值。